慢性乙肝需要长期抗病毒治疗，但即使长期抗病毒治疗，要达到临床治愈仍是困难重重，能达到彻底治愈者更是寥寥无几。为什么乙肝病毒会形成慢性感染、治疗起来如此困难，让人沮丧、懊恼、没有自信？其原因是多方面的，包括病毒因素、人体因素以及药物的局限性。
病毒因素
病毒被认为是目前已知的最小生命体，是地球上最简单的生命结构形式，需要依附于宿主的活细胞生存。病毒虽然结构简单，但人类对于病毒的各种生物学特性尚不完全明了，所掌握的一些病毒学知识也极为有限。人类可以造氢弹、原子弹，可以造卫星、航天飞机，但至今还不能制造生命（哪怕是结构最简单的病毒），所以说生命科学是自然科学中最高难的科学。
人体大多数病毒感染都具有自限性，也就是说感染一段时间后病毒可以自行消失，像新冠病毒、流感病毒、手足口病毒等。但少数病毒感染可以慢性化，这包括水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、艾滋病病毒、丙肝病毒和乙肝病毒等。这些病毒可以以自己独有的方式长期潜伏在人体内，形成慢性感染，例如，水痘带状疱疹病毒可以长期潜伏于人体交感神经节细胞内，艾滋病病毒潜伏感染于CD4淋巴细胞内并对细胞免疫产生破坏作用。
病毒感染一旦形成慢性化，要彻底治愈极为困难。乙肝病毒以共价闭式环状DNA（HBV cccDNA）的形式藏匿于肝细胞核内。肝细胞核内的HBV cccDNA就像种子一样可以不断繁殖，不断向外释放和补充病毒，导致感染持续存在。HBV cccDNA的存在是乙肝病毒感染慢性化和难以彻底治愈的根本原因。
人体因素
人体的免疫系统可以抵御各种病原微生物的感染，但对乙肝病毒似乎有着更多的包容性，感染后会形成所谓的“免疫耐受”。免疫耐受的形成主要产生于婴幼儿期，在婴幼儿期感染乙肝病毒，由于机体的免疫功能尚未健全，无法有效识别并清除病毒，会将乙肝病毒视为自身的一部分并与之和平共处，形成免疫耐受。e抗原在免疫耐受中充当着重要角色，它可以迷惑和麻痹人体免疫系统，避免免疫系统对病毒产生强烈的攻击。免疫耐受状态使得乙肝病毒可以在人体内长期存在，并不断复制，形成慢性感染。免疫耐受是乙肝病毒在人体内潜伏并持续感染的重要原因之一。
但免疫耐受并不是终身的，随着人体免疫系统的建全，免疫系统会在成年后的某一时刻识别到乙肝病毒的存在而出现“免疫突破”，在清除乙肝病毒的同时造成肝细胞损伤。但由于乙肝病毒的生物学特性，免疫系统又不足以完全清除乙肝病毒，在与乙肝病毒持续不断的斗争中，会反复介导肝脏的炎症反应，长此以往可从肝纤维化形成肝硬化。
我国乙肝的发生主要是母婴传播，所以慢性乙肝较多，治疗困难。如果再加上人体免疫功能下降，如同时合并有糖尿病、肾病综合征、系统性红斑狼疮等各种基础病，治疗会更加棘手。
药物的局限性
目前临床应用的抗乙肝病毒药主要有两大类，一类是核苷（酸）类药物（包括恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦和艾米替诺福韦），一类是干扰素（包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素），抗病毒作用有限。
核苷（酸）类抗病毒药通过模拟天然核苷，与病毒逆转录酶或 RNA 聚合酶竞争性结合，终止DNA或RNA链的合成，抑制病毒复制，但对藏匿在肝细胞核中的HBV cccDNA毫无作用，因而不能从根本上清除乙肝病毒；长期用药或不规范用药，病毒还可能产生变异耐药。
干扰素通过免疫调节抑制病毒复制，对HBV cccDNA有一定作用，但作用甚微，所以也不能从根本上清除乙肝病毒。
其实，人类对各种病毒的慢性感染都是无能为力的，这主要与病毒的生物特性有关。前面提到，病毒是最简单的生命形式，不是独立完整的生命，它需要依附于宿主的活细胞生存。所以要研制出一种既能杀灭病毒，又不会破坏自身细胞的药物极为困难。像艾滋病病毒、巨细胞病毒等，我们都没有特别有效的药物去彻底消灭它们。
2011年抗丙肝病毒的小分子化合药物研发成功是人类战胜病毒的划时代进步，索磷布韦、达拉他韦、阿那匹韦等一系列直接抗病毒药相继用于临床，使得彻底治愈丙肝成为可能。我们寄希望于抗乙肝病毒药物的研发也能像抗丙肝病毒一样有革命性的突破，给乙肝患者带来福音。科学家们在坚持不懈地努力，抗乙肝病毒药物的研发也在取得不断进步。
目前在研的抗乙肝病毒药物有：ALG-000184（泛基因型Ⅱ型衣壳组装调节剂，CAM-E）、贺普拉肽（L47）（HBVPre-S1衍生合成肽）、Bepirovirsen（BPV）（反义寡核苷酸，ASO）以及治疗性乙肝疫苗等，目前都处于不同的临床试验阶段。
慢性乙肝难治性的原因是多方面的，但主要是病毒因素。在目前慢性乙肝还不能完全治愈的情况下，患者能做的，就是建立信心，充分利用现有条件坚持抗病毒治疗，减少乙肝病毒对身体带来的各种危害。在治疗中定期复查，评估疗效，当表面抗原出现持续性大幅下降时（优势人群）可进一步优化治疗，争取获得临床治愈，但非优势人群不可盲目追求临床治愈，否则会增加心理负担和经济负担。
文章来源：肝胆相照互联网医院
