近30年来，肝纤维化的研究一直是肝病领域内的重点课题。

目前已经明确：肝纤维化是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）合成与降解失衡的动态过程，肝纤维化及早期肝硬化是可逆转的；纤维化ECM是由肌成纤维细胞（myofibroblast，MFB）产生的，MFB主要来源于活化的肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）和汇管区成纤维细胞，少数来源于骨髓基质的纤维细胞，以及由肝细胞和肝内胆管上皮细胞经历上皮-间质细胞转化（epithelial-tcHnesenchymal transition，EMT）而来，MFB及其产物是抗肝纤维化治疗的主要靶点。基于目前对肝纤维化细胞分子机制的认识，在实验性抗纤维化方面取得了一定成果。

然而临床上尚无十分有效的抗纤维化药物或生物制剂，如何将基础研究成果更好地转化为临床常规的抗纤维化方法仍是目前努力的方向。

1.免疫细胞与肝纤维化：肝纤维化是肝脏损伤与慢性炎症进展的必然结果，任何病因所致的肝脏炎症均以淋巴细胞的浸润为特征，这些细胞与肝实质细胞或肝非实质细胞相互作用。

除肝脏固有细胞[如枯否细胞和树突状细胞（dendriticcell，DC）]外，浸润或迁移至肝内免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、和淋巴细胞[包括自然杀伤（NK）细胞、NKT淋巴细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞]等均参与肝脏的炎症和纤维化形成与调节。

免疫细胞主要通过分泌细胞因子或炎症介质[如转化生长因子P、血小板衍生因子、白细胞介素（interleukin，IL）-6和EL-1等]促进HSC的活化。此外，HSC和汇管区MFB本身可作为肝脏免疫应答的调节细胞。

枯否细胞和单核细胞在肝脏炎症与纤维化形成过程中发挥重要作用。枯否细胞即定居在肝脏的巨噬细胞，通过产生炎症性细胞因子（如肿瘤坏死因子α、IL-6，IL-1和转化生长因子β）和趋化因子（如CXCL1-3、CXCL-8和CCL2-4）等参与肝脏炎症和纤维化形成，这些因子可通过促进HSC活化、增殖、迁移和存活等生物学效应发挥作用。

在慢性肝病中，CCL2/MCP-1水平与肝脏巨噬细胞募集及纤维化炎症程度密切相关，在巨噬细胞/枯否细胞上存在MCP-I的受体CCR2是其募集至炎症部位的关键分子。

在急性和慢性肝损伤中，也存在独特的依赖CCR2的单核细胞亚型募集，这类亚型具有促纤维化作用。小鼠Ly-6C+（Grl+）单核细胞释放促炎症介质（如肿瘤坏死因子α）和促纤维化细胞因子（如转化生长因子β），并且还能直接活化HSC。

因此，抑制CCR2也是抗纤维化治疗的靶点。但还要考虑到巨噬细胞也参与纤维化降解的调节，这是否由某些独特亚型细胞来完成仍有待进一步明确。

CD4+T淋巴细胞是最主要的肝脏免疫应答的调节细胞，包括TM，Th2，Th17和调节性T淋巴细胞在肝纤维化形成过程发挥重要作用。细胞因子受体CCR5、CCR8和CXCR3是参与CD4+T细胞募集至肝脏的关键分子。

Th2细胞通过产生IL-4和IL-13促进肝纤维化形成，动物模型中发现Th2细胞优势浸润的肝脏，其纤维化进展迅速，而CD4+Thl细胞发挥抗纤维化效应。

Thl7通过分泌IL-7（包括IL-17A到IL-17F）、IL-12，IL-22，IL-26，肿瘤坏死因子α等多种细胞因子参与固有免疫和某些炎症的发生，在免疫病理损伤尤其是在自身免疫疾病的发生和发展中起重要作用。IL-17是较强的促纤维化作用的细胞因子，通过两种不同的机制：（1）IL-17刺激枯否细胞表达炎症细胞因子IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子α和转化生长因子β1，（2）IL-17可通过Stat3信号途径直接诱导HSC表达I型胶原，通过调节枯否细胞产生转化生长因子βI促进HSC的活化。

因此，IL-17可作为抗纤维化治疗的靶点。调节性T淋巴细胞通过抑制效应性T淋巴细胞增殖和细胞因子的释放减轻炎症反应，因而具有控制肝炎与抗纤维化效应。